世界微动态丨肌肉疾病病理机制及再生医学发展新视角

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熊本大学的一项研究合作发现，肌肉和负责肌肉再生的常驻干细胞(卫星细胞)保留了它们在体内位置的记忆。发现这种位置记忆是基于同源盒 (Hox) 基因簇的表达模式，该基因簇负责在胎儿生命期间塑造身体。这些发现有望为阐明肌肉萎缩症等肌肉疾病的发病机制提供线索，其中肌肉脆弱的位置因肌肉类型而异，并有助于开发基于位置记忆的再生医学。

顽固性肌肉疾病肌营养不良症有多种类型，每种类型都有不同的症状部位。同样，与年龄相关的肌肉脆弱性(肌肉减少症)不会在全身均匀发生。这些疾病症状的物理位置不能仅用肌纤维类型或身体活动模式的差异来解释，需要以新的视角来阐明它们各自的发病机制。

形成肌肉的细胞的发育起源在胎儿阶段有所不同。例如，大多数颅面肌肉起源于颅中胚层，而四肢肌肉起源于身体各节段。胎儿期四肢和颅面肌肉的发育涉及取决于其起源的特定分子机制。然而，尚未充分讨论成熟骨骼肌的特性取决于出生后体位的差异。因此，一项研究合作致力于通过研究骨骼肌和负责再生的肌肉干细胞的表观基因组状态和基因表达模式来可视化身体的位置信息。

使用从成年小鼠的头部和后肢分离的骨骼肌和相关肌肉干细胞，研究人员使用 DNA 甲基化组分析在表观基因组水平上研究了位置特异性。他们发现同源盒 (Hox) 基因座的 DNA 甲基化状态存在特征差异。在 A 到 D 的四个区域中，与头部相比，Hox-A 基因座在后肢骨骼肌和肌肉干细胞中尤其具有整体 DNA 高甲基化状态。此外，后肢中的骨骼肌和肌肉干细胞均显示出 Hox-A 基因的高表达。许多这些 Hox-A 基因反映了胎儿时期的表达模式。这些发现表明骨骼肌和肌肉干细胞会记住胎儿生命期间的位置信息，

研究人员随后专注于 Hoxa10 基因，该基因仅在四肢肌肉中高度表达。当分离出表达 Hoxa10 的后肢肌肉干细胞并将其移植到不表达 Hoxa10 的颅面肌中时，Hoxa10 基因表达在颅面肌中变得可检测到。换句话说，即使在异位移植后，后肢来源的肌肉干细胞也能够支配颅面肌肉，并具有很强的位置记忆保留。

然后，他们创造了肌肉干细胞中缺乏 Hoxa10 基因的小鼠来分析其功能。Hoxa10 缺乏严重损害了后肢肌肉的再生，但对颅面肌肉再生没有影响。对后肢肌肉再生障碍背后机制的详细调查表明，它是由肌肉干细胞分裂过程中染色体分布异常引起的基因组不稳定性引起的。此外，对人类头部和腿部肌肉干细胞的分析还表明，只有腿部肌肉细胞表达 HOX-A 基因，并且其抑制导致细胞分裂异常，证实了人类和小鼠中保留了肌肉细胞位置记忆。

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